《越狱》在第一季结束的时候，主角们已经逃出了监狱，最后一幕温特沃斯·米勒饰演的迈克尔·斯科菲尔德与几名狱友历漫长的令人喘不过气脱狱，逃出例如狐狸河监狱的封锁。但是故事并没有完结……
在第二季中，七个逃出生天的一级重犯成为全国警力追捕的对象并展开新一轮的亡命旅途，在逃亡过程中他们面临着种种情况，于是故事接着发展。而且因为林肯被陷害与一宗政府阴谋有关，所以从第二季一开始，迈克尔·斯科菲尔德兄弟俩着重进行调查，希望能揭开阴谋背后的黑暗真相。而成功逃离监狱的5名狱友分别在美国中部逃窜，其中会有重新被捕的，也会有死于逃窜途中的。
第二季的人物阵型相对第一季来说并没有多大的变化。但是有关这方面最值得一提的是，一个新的人物将出现：Buck Mahone,是一位3、40 岁，四肢发达但头脑绝不简单的FBI特工。他负责追捕逃跑了的七个囚犯。他有与麦克十分相似的特质：冷峻的眼神，敏捷的思维。这一角色由威廉·菲齐纳出演。威廉·菲齐纳在美国广播公司(ABC)去年推出的科幻电视剧《入侵》中扮演了一名神经质、似乎被外星人“绑架”过的地方警员。据报道，他也是摆足了大牌的架子，直到《越狱》第二季6月16日开拍的前一天才同意签约出演联邦干探这一主要角色。
而大家最关心的头号男主角迈克尔在第二季中不会那么威风八面，因为既然大家都出来了，也就没有必要听迈克尔的指挥了。除了主要的兄弟关系外，在第二季里将被深入挖掘的还有迈克尔与狱医萨拉·唐克里迪之间的感情纠葛。